肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗是通过自动或被动方法使机体爆发肿瘤特异性免疫应答,,施展其抑制和杀伤肿瘤细胞功效的治疗要领,,具有特异高效、使机体免于危险性治疗等优点。。
和手术、靶向、放化疗等古板的治疗要领实质差别,,免疫疗法不是直接杀死癌细胞,,而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞,,提高人体内的免疫系统作战能力,,靠它们来间接杀灭和控制癌症,,副作用小,,清静有用。。
随着肿瘤免疫学理论的深入研究和手艺的一直前进,,其有望实现根治肿瘤的新突破、成为肿瘤治疗的主流要领。。
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免疫疗法的五大手段
现在,,免疫疗法主要有五种:
1、分子靶向治疗;;
2、免疫检查点抑制剂(PD-1/L1和CTLA-4抑制剂);;
3、过继性免疫细胞治疗(CAR-T、TIL、NK、CIK/DC-CIK);;
4、细胞因子疗法;;
5、肿瘤疫苗(provenge/cimavax等)。。
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分子靶向治疗
分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,,如细胞信号转导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,,从分子水平来逆转这些恶性生物学行为的爆发,,从而抵达控制肿瘤细胞生长,,甚至使肿瘤完全消退的一种全新的治疗模式。。具有较好的分子和细胞的选择性,,能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞,,镌汰对正常组织的损伤。。
分子靶向治疗药物按药物自己性子特点,,主要分两类:单克隆抗体和小分子化合物。。
单克隆抗体是生物靶向治疗的主要手段之一。。作为分子靶向治疗的焦点环节的靶向治疗抗体,履历了鼠源性单克隆抗体、嵌合型单抗、人源化抗体及全人源抗体等阶段,已成为临床研究的热门及肿瘤临床治疗的主要手段。。
使用单克隆抗体治疗癌症的研发状态
2
免疫检查点抑制剂
免疫检查点分子(immune cheeckpoint)是免疫系统中起抑制作用的调理分子,,其关于维持自身耐受、避免自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关主要。。免疫检查点分子表达于免疫细胞上,,将抑制免疫细胞功效,,使机体无法爆发有用的抗肿瘤免疫应答、肿瘤形成免疫逃逸。。
与肿瘤相关的免疫检查点分子主要有:PD1、CTLA4、Tim3和LAG3,,现在研究较多的为PD1、CTLA4。。
免疫检查点抑制剂就是针对响应的免疫检查点研发的一些单抗类药物,,其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用,,从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。。
现在,,海内已有8款免疫检查点抑制剂上市,,包括4款国产PD-1,,2款入口PD-1和2款入口的PD-L1。。2021年,,国家医保局更是给众多肿瘤患者带来劲爆新闻,,4款国产PD-1均有部分顺应症进了医保。。
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过继性免疫细胞治疗
过继细胞免疫疗法(adoptive cellular immunotherapy,ACI或AIT),,是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞(特异性和非特异性的),,直接杀伤肿瘤或引发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。。
细胞免疫疗法一直是肿瘤生物治疗中最活跃的领域,,对细胞免疫功效低下的患者,,如大剂量化疗后、放疗后、骨髓移植后、病毒熏染导致免疫细胞数目下降及功效损伤的患者,,尤其是对患血液/免疫系统肿瘤的患者更为适合。。
①抗原受体T细胞(CAR-T)疗法
从患者血液中提取免疫淋巴T细胞,,应用基因工程手艺将其刷新,,使得T淋巴细胞和肿瘤细胞抗原连系,,同时增强T淋巴细胞的抗肿瘤活性,,再回输到病人体内,,特异性的攻击杀死患者体内癌细胞。。
既然提取的是T淋巴细胞,,以是最常用的顺应症也是血液疾病——淋巴瘤的治疗,,跟能从CAR-T细胞免疫中获益。。
现在获批上市的CAR-T疗法有四种:靶向CD19的Kymriah和Yescarta、Tecartus、Breyanzi。。
虽然,,许多临床试验也最先着手于实体瘤,,好比胃癌、胰腺癌、晚期肝癌等。。
②肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法
将肿瘤组织中疏散出浸润淋巴细胞,,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,,扩增活化后回输,,特异性识别肿瘤细胞。。
看起来和CAR-T细胞疗法原理差未几,,可是实质有差别。。CAR-T细胞是血液淋巴细胞,,TILs的T细胞是直接来肿瘤组织的T细胞,,且可应用于实体瘤。。
TILs最早用于恶性玄色素瘤,,近年来在宫颈癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌、头颈鳞状细胞癌等实体瘤方面取得显著疗效!
③自然杀伤细胞(NK)疗法
NK细胞在全身血管行使免疫监视功效,,能在第一时间发明并启动免疫防御功效,,迅速杀死病变、癌变的细胞,,因此被公以为抗癌第一道防地。。与其他抗癌的免疫细胞相比(如T细胞或DC细胞),,NK细胞杀灭肿瘤和病毒熏染细胞的作用更强、更有用。。
主要涵盖了急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等。。可是由于NK细胞疗法现在较多处于临床试验阶段。。
④细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法
CIK细胞是一种新型的免疫活性细胞,,增殖能力强,,细胞毒作用强,,具有一定的免疫特征。。由于该细胞同时表达CD3和CD56两种膜卵白分子,,故又称为NK细胞(自然杀伤细胞)样T淋巴细胞,,兼具有T淋巴细胞强盛的抗瘤活性。。
阻止2020 年上半年 ,,美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)显示,,CIK/DC-CIK细胞治疗的相关临床研究有108项,,其中非洲1项、东亚87项、欧洲5项、中东1项、北美5项、美国5项、东南亚4项。。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、 膀胱癌、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、 肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌、急性白血病、B细胞淋巴 瘤等实体瘤和血液瘤。。
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细胞因子疗法
现在在抗肿瘤免疫治疗中常用的细胞因子有IL-2、IL-12、INF-γ和TNF等。。
主要通过下列机制施展其杀瘤效应:
①上调免疫细胞的外貌分子和受体的表达和渗透;;
②增强机体的免疫监视功效,,增进T细胞的增殖分解和CTL的成熟,,刺激B细胞爆发抗体,,提高NK细胞活性等爆发抗肿瘤免疫应答;;
③增进免疫效应细胞释放淋巴毒素和效应分子杀伤肿瘤;;
④增进肿瘤细胞表达MHC分子,,增强肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞的敏感性;;
⑤某些细胞因子具有直接破损肿瘤细胞和促使其爆发凋亡的作用,,如TNF。。
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肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是宽大人民群众最希望望见的。。疾病例如乙肝、麻疹等能靠疫苗激活人体免疫系统来预防疾病,,那推测癌症是不是也可以靠激活免疫系统来预防癌症呢?????好比,,现在已经很成熟的“HPV疫苗”。。
现在全球首个也是现在唯逐一个获得美国食物和药物治理局(FDA)批准的肿瘤疫苗是Provenge(sipuleucel-T)。。尚有树突状(DC)细胞疫苗,,也在许多临床试验中取得了重大突破。。
以下疫苗正在处于研究当中:
①玄色素瘤:TLPLDC疫苗
②胶质母细胞瘤:AV-GBM-1疫苗
③肾癌:ilixadencel疫苗
④卵巢癌:DCVAC/OvCA疫苗
⑤肺癌:CCL21-树突疫苗
⑥脑瘤:DCVax-L疫苗
⑦淋巴瘤:树突疫苗
⑧乳腺癌:Her2脉冲树突细胞疫苗
参考文献:《免疫学原理(第四版)》
END
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2021年4月,,南宫集团与珠海市人民医院医疗集团联合打造的横琴国际细胞治疗中心正式面世,,中心建设有切合GMP(药品生产质量治理规范)要求的临床用细胞制备室和生物治疗新项目研究室,,实现了细胞治疗从实验室研究走向临床应用的有机连系。。